El 4 de marzo, se disputó la jornada 26 de La Liga, entre el Barcelona y el Celta de Vigo. El 18 de marzo, alcanzó los 500 goles con la camiseta con el número ’10’, al anotarle un gol al Athletic Club por el campeonato de Liga. 19:34 Minuto 38 – El autor del triplete engañó a Vandevoordt y consiguió su primer ‘hat trick’ con la camiseta del Nápoles. 12:35 Minuto 31. ¡ 03:03 Minuto 68. ¡ Barcelona empató en el minuto noventa con un resultado final de 1-1 por el partido de Liga ante el Betis en el Benito Villamarín.
El 11 de febrero, el Barça realizó una goleada histórica ante el Deportivo Alavés en el Estadio de Mendizorroza por 0-6, por la vigésima segunda fecha de Liga. Valencia en el Camp Nou por la vigésima novena fecha de la Liga, con un resultado de 4-2 a favor del equipo blaugrana. El partido terminó 2-1 a favor del equipo vasco, y Messi hizo el único tanto para el Barcelona, de falta directa. El resultado final fue de 5-0 a favor del equipo culé; con dos asistencias y dos goles de Messi, quedando en solitario, hasta la fecha, como Trofeo Pichichi del torneo con 23 goles. El seleccionador Claudio Borghi, quien había dirigido a Bravo en su etapa como colocolino, lo convocó para disputar el torneo continental celebrado en Argentina.
2-4 en Riazor con hat-trick de Messi y manteniéndose a falta de cuatro jornadas, invicto en el torneo. En estos momentos, a Lionel Messi aún le quedan quince partidos por disputar, como mínimo, para acabar LaLiga. El 27 de mayo, tras ser eliminado en cuartos de final de la Liga de Campeones por la Juventus (el argentino lleva 4 años sin marcar un gol en esta instancia) y acabar como subcampeón de La Liga, el F.C. Barcelona solo ha ganado una Champions (2015) en los últimos 7 años. Por cuarta vez en los últimos cinco años el equipo alcanza la final de la Copa de Europa, saliendo nuevamente derrotado por el Inter de Milán. Copa, y Trofeo Pichichi de La Liga -siendo este el cuarto de su carrera igualando a Puskas-, además de Bota de Oro por cuarta vez en su carrera.
El 24 de noviembre, recibió su cuarta Bota de Oro. Al final de la temporada, el argentino consiguió ser Pichichi, Bota de Oro y máximo goleador en todas las competiciones europeas. Trofeo Pichichi de la temporada, y alcanzó además el liderato provisional de la Bota de Oro. El 22 de enero, el conjunto catalán continuaba en la pelea por el liderato de la Liga con el Real Madrid; por la décima novena fecha le ganó por 0-4 al Éibar en el estadio de Ipurúa. El 29 de enero, con asistencia de Messi a Luis Suárez (281 pases de gol a la fecha en su carrera profesional), el F.C. Luis Enrique como entrenador azulgrana, y el último partido oficial que se jugara en el mítico estadio Vicente Calderón.
Luis Enrique anunciaba que a fin de temporada dejaría de ser entrenador del Barcelona. Tres días después, el 4 de febrero, por la fecha 21 de Liga ante el Athletic, Messi marcó su cuarto gol de falta directa en la temporada. El 24 de febrero, se convirtió en el jugador a que más equipos convirtió gol en la historia de La Liga. 33 con el equipo catalán, superando así a Iniesta como el jugador con más trofeos ganados en la historia del club. Sin embargo, al llegar allí, encontró que no había suficientes camisetas como para satisfacer el encargo. El encuentro estuvo marcado por la lesión de Lionel Messi al minuto 16, cuando en una caída sufrió una Fractura en el brazo derecho, hecho que lo alejaría de los terrenos de juego hasta tres semanas como mínimo. El 9 de septiembre, por la tercera fecha de La Liga, se disputó el derbi barcelonés en el Camp Nou, con un resultado final de 5-0; Messi marcó un hat trick y se posicionó como Trofeo Pichichi provisional del torneo.